Cell | 肾透明细胞胰脏的整合蛋白基因组学研究

肝细胞癌症是世界十大常见的癌症症之一，其中会75%为肝透明细胞癌症（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占有了肝细胞癌症死亡的绝大部分。为了洞察ccRCC引发的原子前提，TCGA对等位基因两组、密切具体遗传学两组、RNA两组完成深入研究，鉴别出有包括多种抑癌症等位基因遗漏在内的ccRCC原子构造。科学研究辨识VHL等位基因异常是一个普遍性起始血案，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等等位基因积极参与的等位基因两组叠加致使营养不良令人满意，并与侵袭性等位基因型具体。这些科学研究得出结论除了其两活体检验外，可以借助于原子构造对ccRCC患者完成分级制度科学研究，同时鉴别出有ccRCC肝脏引发的特有等位基因两组构造。过往认为，ccRCC对传统的抗生素和PET具有顽强抵抗效用，手术切除是之外匀分布肝脏的主要外科手术伎俩。近年来，等位基因两组深入研究鉴别出有一些细胞移动式内源性，而且FDA批准了具体药物，但ccRCC患者对这些药物的反应非常有限。这提示肝脏生成流程非常复杂，等位基因两组、密切具体遗传学两组、RNA两组的单独深入研究可能不足以同类型面地鉴别出有癌症症的类型以确定有效性的外科手术方法，我们必需开发属于自己艺术类深入研究策略。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床抗原质两组肝脏深入研究联合会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell杂志上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对并未外科手术的ccRCC和配对的癌症旁正常人其两组织采样完成等位基因两组、密切具体遗传学两组、RNA两组、抗原质两组、细胞内抗原质两组学的艺术类深入研究，辨识等位基因两组深入研究鉴别出有一个与等位基因两组反常具体的独特原子亚群；抗原质-等位基因两组学艺术类深入研究鉴别出有由等位基因两组发生变化所致使的抗原质失调，其中会包括积极参与分解细胞内新陈代谢、抗原质中文翻译流程和细胞内接收机调节等的抗原；对肝脏中会免疫细胞表层程度完成深入研究，描绘了四种以不同细胞移动式为构造的自身免疫ccRCC亚型。科学研究共收集110个并未外科手术的RCC采样及84个相配对的癌症旁正常人其两组织（NAT）采样，对同一个采样完成等位基因两组、RNA两组和抗原两组学深入研究。抗原两组和细胞内抗原两组学深入研究分别鉴别出有11355种抗原和42899种羧酸肽，其中会7150种抗原和20976种羧酸肽在所有样品都得到验证。为了适当多重更早数据的中心等深入研究，对110个肝脏采样完成同类型等位基因两组PCR、同类型外显子PCR和总RNAPCR，其中会107个完成DNA酪氨酸深入研究，同时75个NAT采样完成总RNAPCR。经过其两活体检验和原子构造深入研究后，103由此可知ccRCC和80由此可知NAT采样的更早数据用于后续深入研究。ccRCC的等位基因两组学深入研究辨识等位基因低水平的叠加有：等位基因3p的臂低水平遗漏（93%），等位基因5q的减低（54%）、等位基因14q的遗漏（42%）、等位基因7的减低（34%）、等位基因9的遗漏（21%）。其中会，14个ccRCC采样中会辨识出有尤其的拷贝数生物体（CNVs），表示等位基因两组的移动性反常。而且很低级别更很低的肝脏辨识出有移动性的等位基因两组反常，这与等位基因两组非整倍体和预后不良有关的美联社值得注意。61%的ccRCC辨识出有一种或多种易位血案，主要引发在等位基因3q位点和5号等位基因（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型等位基因重排t（3：2），即3p遗漏和2q减低，与t（3：5）重排相互近排斥；等位基因比如说同时致使3q的减低和3p遗漏。总之，102由此可知ccRCC采样中会都辨识出有3p位点的失调。染色质等位基因的深入研究结果辨识，85%的ccRCC中会实际上VHL的失调，是最常见的等位基因；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的等位基因比由此可知分别为43%、17%、18%、16%，而且等位基因等位基因和DNA酪氨酸深入研究辨识等位基因两组的失活致使mRNA和抗原的减小。对启动子CpG岛屿的酪氨酸完成深入研究，根据之前美联社的CpG岛屿酪氨酸等位基因型标志物（CIMP）完成分类，36由此可知CIMP+肝脏辨识出有很低级别更很低、阶段更晚、等位基因两组反常更很低等构造。等位基因两组叠加能够通过顺式效用负面影响同位点的mRNA和抗原质轻元素，通过顺式效用负面影响其他位点。对mRNA、抗原质和羧酸肽的中心等深入研究，鉴别出有对RNA低水平、中文翻译低水平和中文翻译后低水平都有负面影响的等位基因两组叠加，并鉴别出有与肝脏很低级别具体、癌症与非癌症其两组织近不同表达的等位基因内源性。由此可知如，与PI3K-mTOR接收机具体的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3出有现拷贝数生物体（顺式效用）；多能RNA因子YY1（顺式效用）引发等位基因。对这些等位基因两组叠加完成移动式深入研究，辨识等位基因3p的遗漏致使低氧接收机、细胞周期调节和NADH的下调，分解细胞内、氨基酸新陈代谢和TCA可逆的下调有关；5q的减低致使mTORC1和MYC接收机的下调，7p的减低致使抗原中文翻译和上皮近充质转移接收机的下调；9p遗漏致使肝脏抑制因子CDKN2A遗漏，与中文翻译起始、m TOR、MYC接收机下调有关；14q遗漏致使WNT接收机表达下调，MYC接收机、N-细胞内词句、IFN- γ接收机下调。其中会75%的CIMP+肝脏实际上14q遗漏，而且CIMP+肝脏辨识出有MYC接收机、抗原中文翻译下调的顺式效用，并与分解细胞内（OXPHOS）下调和之外匀分布粘连减小有具体性。深入研究ccRCC癌症其两组织和非癌症其两组织的抗原表达不同，发现ccRCC中会565个抗原下调，255个抗原下调，其中会免疫细胞、EMT、低氧、NADH和mTOR接收机在肝脏中会下调，TCA可逆、氨基酸新陈代谢和OXPHOS移动式下调。NADH途径的抗原和m RNA 的下调具有耦合性；而OXPHOS只有抗原被下调，其mRNA没有叠加，得出结论OXPHOS的调节引发在中文翻译低水平。通过羧酸肽的轻元素深入研究，鉴别出有CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数肝脏中会2个名列最很低的羧酸-底物血案。与S期转到/令人满意（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）具体的细胞内底物在大多数肝脏中会升很低；却是所有的肝脏都下调EGFR（MAPK的上游特异性）的抗原和羧酸肽表达，而对VEGF特异性如FLT和KDR则选择性表达。横向深入研究所有肝脏采样中会羧酸肽轻元素不同，鉴别出有几种羧酸肽共表达网络，包括细胞周期和血管生成两个不具体联整体抗原质两组和RNA两组叠加的模块。基于免疫分两组的一般构造，并结合RNA两组学、抗原质两组学的构造，能够对ccRCC完成分型：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF免疫缺失；4）新陈代谢性免疫缺失。由此可知如，CD8+炎性肝脏展现出有CD8+ T细胞表层程度很低，免疫逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等转录下调，14号等位基因遗漏频率较很低等构造；CD8-炎性肝脏展现出有天然免疫细胞的构造，DC和巨噬细胞居多，吞噬作用和凋亡级联抗原表达减低等构造。肝脏分级制度是ccRCC的重要预后指标，举例来说和肝脏阶段、肝脏形状有关。很低很低级别肝脏中会，积极参与中文翻译、mTOR接收机、EMT等移动式的等位基因在mRNA和抗原低水平之外下调，其他细胞移动式则在RNA两组和抗原两组出有现非协同性下调，如细胞周期调节和DNA修复的mRNA减低，而OXPHOS和N-细胞内词句的抗原减低。下很低级别的肝脏展现出有特异性激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1接收机移动式等在mRNA和抗原的减低，同时下调RNA具体流程的抗原表达。根据肝脏的抗原两组不同将ccRCC分为3两组：ccRCC2肝脏很低表达天然免疫和血小板扶颗粒具体的抗原，ccRCC3下调NADH、mTOR接收机、低氧具体的抗原，ccRCC2和ccRCC3和较少的肝脏很低级别具体，大部分ccRCC2与肝脏以前具体；ccRCC1下调适应性免疫、N-细胞内词句、OXPHOS和氨基酸新陈代谢具体抗原，与很低很低级别和中后期肝脏有关。总的来说，科学研究美联社了借助于等位基因两组、密切具体遗传学两组、RNA两组、抗原质两组、细胞内抗原质两组学等多种除此以外对ccRCC肝脏完成大规模抗原-等位基因两组学深入研究，解释了等位基因两组发生变化对功能性的负面影响，为从原子病理学并不一定合理选择外科手术方案提供了依据。更早出有处：David J. Clark, Saravana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019